Science子刊：circ2082促进胶质母细胞瘤细胞生长

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就像迪士尼经典动画片《小飞侠》中长不大的彼得潘（Peter Pan）一样，有些细胞永远不会长大。在癌症中，未分化的干细胞可能帮助胶质母细胞瘤等肿瘤变得比其他形式的疾病更具侵袭性。某些基因应当会帮助细胞走向成熟，但不会影响年轻的干细胞。这需要microRNA组（microRNAome ）---细胞中产生的所有microRNA---发生重大的改变，microRNA控制着基因在何时和何处开启和关闭。许多microRNA是抑制肿瘤的；在癌症中，microRNA组受到干扰和破坏。

在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院等研究机构的研究人员精确地指出了一种称为DICER的酶发生的关键变化，这种酶对这种microRNA组产生了一连串的影响。他们鉴定出主要角色circ2082（一种环状RNA）和RBM3（一种RNA结合蛋白），它们与DICER形成复合物，让其停留在胶质母细胞瘤细胞的细胞核中，因此破坏了细胞质中的microRNA组。相关研究结果近期发表在发表在Science Advances期刊上，论文标题为“The nuclear DICER–circular RNA complex drives the deregulation of the glioblastoma cell microRNAome”。

图片来自Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.abc0221。

论文共同作者、布莱根妇女医院神经外科系主任Antonio Chiocca博士说，“我们总是试图找到对抗癌症的神灵丹妙药。问题是，它只能攻击少数肿瘤细胞，这是因为其他肿瘤细胞缺乏相应的靶标。我们正在寻找共同的弱点--我们可以靶向的共同弱点是什么？有了这一发现，我们可以靶向上游的一些东西：表观遗传水平上的非常常见的靶标。”

之前的研究已显示，与非癌细胞相比，癌细胞中表达的microRNA数量较少。针对这一观察结果，论文通讯作者Jakub Godlewski博士和Agnieszka Bronisz博士领导的一个研究团队确定DICER酶的缺失很可能是导致细胞质中microRNA减少的原因。该团队发现DICER通过与RBM3和circ2082的抑制性相互作用而停留在细胞核中。

这些研究人员使用了患者衍生的胶质母细胞瘤细胞，这使得他们研究的结果在基因和表型上与真实患者的结果相似。他们将这些肿瘤细胞植入实验室小鼠的大脑中，对它们进行了体外和体内研究。这些小鼠的microRNA表达水平改变了它们的存活率。如果进行circ2082敲降（即circ208水平下降），细胞核中由circ2082、DICER和RBM3形成的DICER复合物受到破坏，更多的microRNA存在于细胞质中，这些小鼠的存活结果提高了很多。植入circ2082敲除的肿瘤细胞的小鼠从未发生过因肿瘤发生而死亡的情况，而植入circ2082未敲除的肿瘤细胞的小鼠发生了因肿瘤发生而死亡的情况。

这种circ2082表达的下游效应也严重影响了人类患者的发病率。他们还对这些患者的肿瘤组织进行了进行回顾性分析。circ2082依赖性基因表达较少的患者在癌症诊断后整体寿命较长。Chiocca说，“靶向这些上游肿瘤增殖因子有可能极大地改变癌症治疗前景。鉴于我们正在寻找合适的抑制剂，我们期待着这项研究的临床转化。”

参考资料：
1.A. Bronisz et al. The nuclear DICER–circular RNA complex drives the deregulation of the glioblastoma cell microRNAome. Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.abc0221.
2.Novel RNA factors may help cancer cells thrive
https://medicalxpress.com/news/2021-01-rna-factors-cancer-cells.html